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出境跟团游最早2月6日出团 3月开始出境跟团产品将增加******

　　出境跟团游最早2月6日出团

　　预计3月开始出境跟团产品将有所增加

　　2月6日，旅行社出境团队游业务试点恢复，旅行社及在线旅游企业可开展出境团队旅游和“机票+酒店”业务。春节假期后，已有不少旅客开始期待2月6日后的出境跟团游了。北京青年报记者了解到，不少旅行社公布了出境跟团游首团时间。泰国、印度尼西亚、柬埔寨、菲律宾、马来西亚、新加坡等国家在首批名单中。

　　首个出境团队游

　　下周一将前往普吉岛

　　2月6日，旅行社出境团队游业务试点恢复，旅行社及在线旅游企业可开展出境团队旅游和“机票+酒店”业务。泰国、印度尼西亚、柬埔寨、菲律宾、马来西亚、新加坡等国家在首批名单中。

　　“2月6日，首批旅客将搭乘10：40起飞的春秋航空9C8512航班前往泰国普吉岛。”春秋旅游有关负责人介绍说，这两天公司在加班加点围绕出境跟团游作部署。

　　凯撒旅业官微发布消息称，凯撒旅游出境游业务已全面启动，凯撒旅游2023首批出境游产品正式上线。“凯撒旅游首批数十款不同类型的出境旅游产品即将陆续上线，2023首个赴欧旅游团组将于2月7日启程。”凯撒旅业董事长陈杰介绍。

　　截至目前，携程共上线近700条出境团队游产品，覆盖15个目的地国家/地区。其中携程自营产品近400条，覆盖9个目的地国家；包含跟团游、半自助游、私家团以及自由行打包产品等多种类型。

　　携程最早的出境团是2月7日前往曼谷的泰国曼谷+芭提雅6日5晚半自助游。该团目前共有6位客人，分别从南宁、惠东及中国香港搭乘飞机在曼谷集结。

　　“航班资源有限以及团票政策不明朗导致当前国内出发的境外跟团产品选择较少。我们假期也在与海外地接社密切联系，紧锣密鼓地摸排采购资源，制定产品上线计划，审核上架产品，整个假期都没怎么休息。”携程海外跟团产品总监张妍介绍道，“出境跟团游市场的恢复还需要一个过程。我们预判大概从3月份开始，不论出境跟团产品数量和报名人数都会增势喜人。”

　　2月平均机票价格降五成

　　香港中转出境性价比高

　　北青报记者从去哪儿平台获悉，多条航线2月平均支付价格比春节期间降低五成。截至1月30日，2月出发的香港-曼谷机票1200元，香港-新加坡800元，上海-普吉800元，杭州-金边1020元，澳门-河内1055元，价格已不到春节期间的三分之一。

　　此外，从香港转机飞东南亚价格也更具吸引力。例如，1月末至2月初，从中国香港飞往马来西亚吉隆坡、泰国曼谷、新加坡等东南亚地区，价格均在从广州出发一半以下。

　　从香港中转出境是高性价比选择。擅长做旅行计划的黄女士算了一笔账：“从广州坐高铁去香港非常方便，目前通关要查48小时核酸，提前一天找个能出双语核酸报告的医院，转天就出结果。火车票加核酸两个人500元内就搞定。”

　　去哪儿大数据研究院副院长郭乐春表示：“受限于航权问题，飞往欧、美、日、韩的航线恢复较少，飞往中国香港、中国澳门和东南亚地区的航班量将于2月增长。随着旅客量较春节期间下降，机票价格也将下降。2月6日，出境团队旅游和‘机票+酒店’业务试点恢复，2023年有更多机会走出去看一看、玩一玩。”

　　随着春节期间中国游客陆续返程，境外酒店也陆续降价。在去哪儿平台上，新加坡、曼谷、普吉岛、澳门和香港的酒店平均支付价格均有所下降，降价幅度在10%左右。

　　“我简单算了一下，菲律宾2人7日游，吃住顶配，人均一万元左右。”黄女士说。

　　在去哪儿平台上签证业务搜索量，1月环比12月增长近3倍，出境游搜索量较高的产品是普吉自由行、曼谷+芭提雅团体游、清迈半自由行等。上海直飞曼谷7日游往返机票3500元、上海直飞普吉6日游往返机票2287元、上海直飞清迈6日游往返机票2181元。另有曼谷+芭提雅6日5晚网红行程、泰国清迈深度体验自由行等团体游项目，都是搜索热门产品。

　　旅行社协会提示游客

　　理性消费、慎选高风险项目

　　2月2日，中国旅行社协会发布《关于做好试点恢复旅行社经营出境团队旅游业务的提示》指出，旅行社要按照《通知》要求，在国家名单范围内开展出境团队旅游和“机票+酒店”业务，与游客签订旅游合同，明确各方权责等。

　　《提示》说，为进一步发挥好行业自律作用，规范经营行为，维护市场秩序，保障广大游客和旅行社合法权益，中国旅行社协会对出境游相关事项发布提示，旅行社应与游客签订旅游合同，明确各方权责。明确告知游客回国须持有48小时阴性核酸证明，并及时提醒和协助游客开展核酸检测，避免因无法提供核酸证明而延误返程时间。建议在旅游合同中就核酸检测费用以及游客未按照要求进行核酸检测导致无法按时回国的责任作出明确说明。

　　此外，旅行社还要引导游客遵守我国及旅游目的地法律法规，尊重目的地文化传统、风俗禁忌、宗教信仰，拒绝野味、理性消费，谨慎选择高风险项目，自觉抵制不文明行为，倡导安全、文明、绿色、健康旅游新风尚。

　　文/本报记者 蔺丽爽 统筹/余美英

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）